のんびりと平和のキノコ王国。そんなキノコ王国で、ある日突然、体がふくれ、コロコロと転がり続けてしまう恐ろしい病気、「メタコロ病」が流行り始めます。
事態を重く見たピーチ姫が、スターの精たちを呼んで会議を開き、マリオとルイージが冒険の旅に出ることに。
そこへやってきたのが、大魔王クッパ。
会議に呼ばれなかった腹いせにピーチ姫をさらおうとしますがマリオに撃退されてしまいます。
森の奥で気がついたクッパは、怪しげな商人から、とっても強くなれる「ラッキーキノコ」をプレゼントされます。
「マリオに勝てる！？本当か！？」クッパがキノコをひとのみにすると……
そのままピーチ城にたどり着いたクッパは、キノコの効果でまわりのありとあらゆるものを吸い込みはじめ、マリオたちまで吸い込んでしまいます。
クッパの体に吸い込まれたマリオたちは？
そして、キノコ王国の運命やいかに！？